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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

交叉融合、双向互动：西方史学新趋势之分析******

　　作者：王晴佳（山东大学讲席教授）

　　一

　　进入21世纪以来，西方史学界推陈出新，出现了不少新变化，足以证明历史学这一传统学问，正在不断革新和更新。依笔者管见，这些变化或许可以用本文的正题来略加概括。“交叉融合”指的是新兴史学流派层出不穷，但相互之间又没有明显的界限，而是呈现借鉴融合之势；“双向互动”指的是专业史家与读者之间，产生了远比之前更为积极的沟通和交流。不过为了清晰阐明这两种最新趋势，我们或许还得从一个多世纪之前谈起。

　　众所周知，历史研究在19世纪下半叶开始走向职业化，其标志是专业历史学会和专业历史刊物的建立和出版。一批志同道合的学者，以历史教学和研究为业，通过学会活动和专业刊物，相互切磋、交流，以期增进历史知识的获取和呈现。史学工作者建立了自己的学术圈，历史学亦变成一门独立自主的学科。19世纪末于是出现了两本史学方法论的著作：德国史家恩斯特·伯伦汉的《史学方法论》和法国史家朗格诺瓦、瑟诺博司的《史学原论》，指导历史从业者如何习得和掌握历史研究的方法和本领。

　　也正是在19世纪末、20世纪初，历史学开始受到其他学科（经济学、地理学、社会学和心理学等）的挑战和洗礼，经历了一个“社会科学化”的过程。这一“社会科学化”的特征主要表现在，一些史家不满德国兰克学派所代表的、以批判和核实史料为主的历史书写模式，希望借助社会科学的方法，对历史演变的过程做更为宏观的概括和解释。兰克学派提倡运用档案史料，其研究重心便自然以政治史、军事史为主，而如果希望对整个社会做综合的描述，那么档案史料就不敷使用了。20世纪初出现的历史学“社会科学化”代表了一个国际性的潮流，德国有卡尔·兰普雷希特、美国有“新史学”派如詹姆士·鲁滨逊等史家，英国有亨利·巴克尔，法国则由亨利·贝尔首倡、而1929年崛起的年鉴学派集其大成。这一“社会科学化”的哲学前提是实证主义，其意图是在确证事实的基础上，对历史的演变做广博的综合解释。换言之，他们不满足只是核定史料，然后据此直书，就一个重要人物的某个或几个事件，讲述一个故事。年鉴学派自称有三大“敌人”：政治史、事件史和人物史，由此可见其突破、创新的志向。

　　从后世的眼光考察，正是这一“社会科学化”的潮流，促使史学界不同流派的出现，如经济史、文明史、思想史等。二战之后，史学界流派纷呈的态势更为明显。若以美国为例，“新史学”所倡导的思想史在20世纪60年代一枝独秀，而大西洋彼岸的英国则由马克思主义史家带领，开展了“眼光朝下”的劳工史、社会史的研究。到了70年代，美国亦掀起了社会史、劳工史研究的热潮。此时的法国史坛，年鉴学派独霸天下，代表人物费南德·布罗代尔以提倡“长时段”名世，成功地实践了超越“政治史、事件史和人物史”的目标。布罗代尔的弟子如埃马纽埃尔·勒华拉杜里甚至提倡不再以个别人物的事迹作为历史书写的对象。为了对一个社会做“全体史”的综合分析，计量方法得到了青睐。计量史学在70年代一度大有独领风骚之势。在兰克学派的大本营德国，二战之后也出现了新的变化。譬如基于比勒菲尔德大学的史家竭力赶超欧美同行，从事社会史抑或“历史的社会科学”的研究。

　　饶有趣味的是，也正是在历史学大踏步走向社会科学化的70年代，一股与之志向和取径颇为不同的潜流渐渐涌现，那就是新文化史（有些地方亦称新社会史）和妇女史的实践。具言之，20世纪60年代的史家出于描绘和解释社会结构变化的需要，提倡“眼光朝下”，为处于边缘（比如女性）和下层（比如劳工）的民众发声，为其写史，这些尝试，并不为一个流派所限。举例而言，北美著名史家娜塔丽·泽蒙·戴维斯的《马丁盖尔归来》，被誉为新文化史的开山之作之一，但就其内容而言，又可以归属于妇女史，因为其中的主角是盖尔之妻贝特朗。盖尔夫妇和冒名顶替的“盖尔”三人又都属于社会下层，因此将该书视作史家“眼光朝下”的一个实践，亦十分恰当。意大利史家卡洛·金兹堡的《奶酪与蛆虫》，也是新文化史的一个范例，同时也被称为“微观史”这一流派的开创之作。与戴维斯的取径类似，金兹堡从一个磨坊主的言论着手，以小见大，窥视和描述19世纪欧洲人宇宙观、世界观的变化，同样展现了“眼光朝下”的视角。上面已经提到，马克思主义史家首先提倡史家为普罗大众写史，譬如“眼光朝下”这一提法的首倡者就是英国的马克思主义史家爱德华·汤普森。汤普森的名作《英国工人阶级的形成》，无疑探讨的是一个社会变动、变革的大问题，但他描述的主角不但是处于下层的劳工，而且还从文化的角度分析“阶级意识”的形成。汤普森的著作被视为马克思主义史学之“文化转向”的代表作品，而这一尝试又与新文化史的关注点有着一定的可比性。

　　以妇女史的发展来看，流派之间的界限逐渐模糊这一特点表现得更为明显。妇女史研究具有明显的跨学科特点，是妇女研究的一个重要组成部分，经常兼涉法律、政治、社会、人文、思想等诸方面。1986年，劳工史出身转入妇女史研究的琼·W·斯科特发表了《社会性别：一个有用的历史研究范畴》，又将妇女史扩展到社会性别史，进一步促进了妇女史研究与其他流派之间的交流和互动。近年史学界出现的男性史的新研究，便是其中的一个结果。

　　同时，妇女史和性别史研究的开展，还推动了家庭史、身体史、儿童史和情感史等诸多新流派的兴起。这些新兴流派都将历史研究关注的对象，从之前的公领域转向了私领域，打破了两者之间的区分和界限。上述流派亦采用跨学科的方法，如家庭史的开展，与社会学关系密切。身体史、儿童史、情感史乃至最近20年发展起来的“深度史学”和神经史，不但采用了诸如心理学、人类学等社会科学，而且还借鉴了神经医学、生物学等自然科学的研究。由此缘故，这些流派之间的界限颇为模糊，比如情感史的研究，必然包含身体的层面，因为情感的表达，通常会诉诸肢体动作和语言。在开展情感史研究的同时，也有学者从事相关的感觉史研究；后者更与身体史的研究密不可分，几乎就是其一个有机组成部分。

　　如果说历史研究方法上的多元化和跨学科，促成了史学流派之间的融合，那么还有一个比较典型的例子就是环境史、气候史、动物史、“大历史”和海洋史等一系列探讨人类与自然和其他生物关系的学派。从其命名而言，读者便可以清晰地看出它们的研究手段，必然会借鉴自然科学的方法。同时，这些流派之间的相互关系，可以说是亲密无间、难分彼此。2022年8月在波兰的波兹南市举办的第23届国际历史科学大会，其主题发言的重点是“动物史和人类史的交互演进”，共有四个场次，分别是“动物的主体性”“人类记录中的动物”“动物的展现”和“野生和家养动物的管理”，后两场都涉及动物在人造和自然环境中的活动。而环境史、海洋史和气候史等流派之间，更是你中有我、我中有你。它们与“大历史”的研究初衷相似，希望弱化人类在历史上的中心地位，走向“后人类的史学”。上述例子充分表明，当今史学界各个流派之间的借鉴和融合，已经达到界限不分、畛域不明的程度了。

　　二

　　20世纪60年代以来史学界“眼光朝下”的思潮，加上近年来科学技术的大幅度革新，还带来了一个重要的发展趋势，那就是历史知识的获取和表述，已经出现专业学者和读者之间密切互动的局面。如上所述，19世纪下半叶历史学走向职业化，有力地促进了历史知识的深化和历史研究的学术性，与此同时也造成历史著作与读者之间产生一条明显的沟壑。历史学家希望成为人类过去的代言人，但其著作对于普通的阅读者来说，艰深难懂、枯燥无味。这一现象与18世纪史学大家爱德华·吉本的《罗马帝国衰亡史》既可以让学者在其书房研读，又能放在仕女的梳妆台上的情形，迥然不同了。

　　历史学的职业化在今天并无改变，对史学工作者的考核还出现日益加强之势，但从上世纪下半叶以来，专业学者与读者之间的互动，也出现了彼此积极沟通的趋向。譬如新文化史家的作品，在史学家劳伦斯·斯通眼里，就代表了历史学中“叙述的复兴”，因为其内容的铺陈颇具可读性。上面提到的《马丁盖尔归来》《奶酪与蛆虫》和勒华拉杜里的《蒙塔尤》，情节曲折生动，很具吸引力。另一位当代新文化史的名家彼得·伯克，著述不辍，文笔清新，亦反映了作者注重文字表达、普及知识的意图。

　　这一“双向互动”趋势的出现，并非史学工作者的一己之力或一厢情愿，而是有着双方的沟通和交流。借助互联网和其他新科技，当下历史知识的普及和传播，已经今非昔比。近年来世界各地出现的记忆研究和公众史热潮，便是显例。它们都试图在专业史家的视角之外或之下，自下而上地提供有关过去的知识，从原来的历史知识受众转变为历史知识的参与者。记忆与历史之间一直存在着某种张力：历史学者希图保持记忆，不让其遗忘，但其保存的方式，又自然和必然带有某种选择性。法国学者莫里斯·阿布瓦赫在20世纪上半叶提出“集体记忆”的概念，试图将人们对过去的记忆，不再局限于近代历史学提供的框架中，而其同胞皮埃尔·诺拉在70年代主持的《记忆之场》的大型项目，异曲同工，希图从各个方面扩大人们对过去的认知。自那时开始，记忆研究在各国蓬勃兴起，既丰富了人们对过去的认知，也对历史研究产生了积极的互动和互补作用。

　　公众史研究的开展，则是历史学“双向互动”的又一个范例，已经在国际史学界蔚然成风。从事和推动公众史研究的人士同时包括了专业史家和业余历史爱好者或志愿者，其研究手段也颇为多样，从文献资料整理到物质文化和非物质文化的保存，全面展开，充分体现了专业与业余之间的密切交流。总之，当代西方史学界出现的这些新变化，展现出历史学这一古老学问历久弥新的魅力。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 14版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）