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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

各地多举措关爱特殊群体：帮扶精准贴心 生活温暖舒心******

　　人民日报记者 郑洋洋 周 欢 常碧罗

　　《 人民日报 》( 2023年01月06日 第 12 版)

　　核心阅读

　　多元主体参与志愿服务，满足老年人多样需求；量身定制帮扶政策，确保弱势群体基本生活；提供岗位、提升技能，立足长远帮扶残障人士……各地不断优化政策措施，关爱老弱病残群体，让他们的生活更安心更暖心。

　　多元主体共同参与

　　满足老人不同需求

　　冬日清晨，山西省太原市尖草坪区南寨街道朝阳社区志愿者荆娟丽来到药店，熟练地向工作人员报出要买的药名。突然，像是想起什么，她拨通电话：“高阿姨，我马上就到了，还需要点什么？中午想吃烩菜？好嘞！”话音刚落，荆娟丽拎着药袋，急匆匆又往菜市场赶去。

　　“高阿姨，这是您的药，还有几块老豆腐给您做菜！”十几分钟后，荆娟丽走进了高改兰的家门。高改兰80多岁了，因为子女不在身边，家里常是冷冷清清。近段时间，小荆经常上门照顾她和老伴。最近，老伴袁登山因为脑梗卧病在床，荆娟丽一进门就拿起笤帚打扫卫生，帮她干点力所能及的活儿。

　　不一会儿，荆娟丽忙完了手头的事情，知道高改兰又想孙子了，就陪老人坐下，用手机拨通了视频电话。“我们每名志愿者手机里，都有老人子女们的联系方式。除了介绍老人的近况，也会督促他们常回家看看。毕竟，对于老人来说，谁也代替不了子女的关爱。”荆娟丽说。

　　在朝阳社区，60岁以上的老人有2000多名，占社区人口的1/3，其中，空巢老人又占了绝大部分。如何照顾这些老人的基本生活，一直是社区党支部书记郝国英思考的问题。

　　“每周我们社区干部会上门3到5次，了解老人的需要。”郝国英介绍，每名老人家中都有一张“连心卡”，上面有社区和志愿者的联系方式，可以随时求助。在朝阳社区，不少职工主动向社区申请参与志愿服务，社区还推出了“共享儿女”这一志愿项目。

　　“共享儿女”就是把网格员、党员和有服务意愿的志愿者们联合起来，像老人的儿女一样，常进老人家门看看。“志愿者们发挥特长，上门帮老人们理发、送菜、打扫卫生，还能陪老人们聊聊天。”郝国英介绍，如今，项目已经有108名志愿者。

　　最近，朝阳社区给每名志愿者制作了“爱心存折”，记录了社区认证的每次志愿帮扶内容与积分。“为鼓励和推广志愿服务，太原正在探索志愿服务积分、时间银行等制度。目前，太原市各街道都建有一支专业为老服务志愿者队伍，已经覆盖50%以上的社区。”太原市民政局党组成员、社区工作中心主任夏同杰介绍。

　　2022年，太原市出台的《关于支持全市社区和居家养老服务发展的实施意见》提出，引导社会力量参与社区和居家养老服务，形成多元主体共同参与、各类老年人需求得到满足的良好局面。“目前，太原市社区食堂等服务设施已经推广覆盖，让老年人能实现8元吃饱，15元吃好。下一步，将出台更多措施进一步满足老年人的其他多样化需求。”夏同杰说。

　　帮扶政策量身定制

　　保障脱贫群众生活

　　“勇辉，你的第四季度产业奖补金到了，有3987元咧！”家住江西省龙南市临塘乡水口村的肖勇辉正在自家香菇种养大棚里忙得不可开交，村干部上门送上大礼包。

　　肖勇辉今年44岁，早年，守着几亩田地，靠天吃饭。2020年顺利脱贫后，一家5口人日子过得刚有起色，大女儿和小儿子又相继被查出患有地中海贫血症，巨额的医疗费又让这个家庭陷入困境。

　　针对肖勇辉的情况，村干部为其量身定制帮扶政策：鼓励他种植食用菌香菇和木耳，组织技术人员定期上门教学，还为他申请了5万元小额信贷。肖勇辉也不服输，每天不到6点就起床干活，劲头十足。“现在，我的香菇木耳种养规模超过300平方米，商家直接上门收购，紧俏得很！”

　　帮扶脱贫户，关键还是促增收。龙南市主要从稳岗就业和产业提质上下功夫，开展线上线下招聘活动，促进脱贫劳动力稳定就业。引导创办就业帮扶车间，吸纳就业困难人员。

　　此外，持续夯实兜底保障基础。2022年以来，龙南市共资助脱贫户和监测对象学生5499人次约364万元，脱贫人口和监测对象中享受低保的共有3545户6832人。村里也帮助肖勇辉全家申请了低保，为患病子女申报医疗救助，两个女儿每学期享受寄宿生和非寄宿生补助2000元。“基本生活有保障，大病有兜底，致富也有了门路。”肖勇辉重新燃起了对生活的希望。

　　江西省脱贫人口多，巩固脱贫攻坚成果任务重。截至2022年11月底，全省有脱贫不稳定户1.2万户4.2万人，江西持续开展针对性帮扶，保障脱贫群众的基本生活，增强“造血”能力。培育带动经营主体5.19万个、产业基地1.53万个；组织技能培训，拓宽务工渠道，全省脱贫劳动力实现就业140.9万人……

　　在保障其他弱势群体方面，江西省构建社会救助主动发现机制，将371万低收入人口纳入常态化动态监测范围。2022年，通过主动发现机制，全省累计新增纳入低保、特困人员18.18万人，实施临时救助18.1万人次；多措并举帮扶城镇困难群众，截至2022年11月底，对全省12.28万城镇困难群众开展摸排和就业帮扶，专项就业帮扶活动共计服务17.89万人次。

　　提供岗位培训技能

　　助残扶残立足长远

　　“在渝馨家园有个工作机会，要不要试一下？”“我能行吗？”“来试试！”不久前，胡朝秀接到了重庆市南岸区残联的电话。

　　在此之前，因为肢体残疾，胡朝秀一直没有找到合适的工作。现在，她前往工作的南坪镇“渝馨家园”，是一个专门为残疾人搭建的服务平台。“在这里，可以做手工编织，做包子早点，赚取生活费，感觉生活充实了许多。”像这样的残疾人服务平台，南岸区一共有3家。

　　“授人以鱼不如授人以渔。我们为残疾人提供就业岗位，也为他们提供技能培训、辅助性就业、法律维权等服务，让更多残疾人重拾对生活的信心。”南岸区残疾人联合会党组书记、理事长罗家玉介绍。

　　除了帮助残疾人实现就业之外，针对没有就业能力的残疾人，南岸区精准“兜底”，让残疾人的基本保障逐步提升。2022年以来，南岸区2930名重度残疾人享受到护理补贴，1972名困难残疾人享受到生活补贴，协助南岸区民政部门及时将1955户困难残疾人家庭纳入最低生活保障范围，做到应保尽保。

　　如何让残疾人有无障碍的出行环境？南岸区给出的答案是“想在前头”。“这个路缘石做得离地面太高了，需要控制在一厘米以内，轮椅才能顺利从人行道滑到马路上来。”最近，作为无障碍环境设施监督员的彭海廷，经常摇着轮椅来到一处施工现场。

　　为了让残疾人出行不再受阻，南岸区残联和区住建委、城管等部门共同推动，在进行市政施工、老旧小区改造前，征求残疾人意见，进行协商。与区检察院创建无障碍设施公益诉讼监察机制，确保从施工之初保障无障碍设施满足残疾人的出行需求。

　　聚焦“数智赋能”，南岸区还尝试为残疾人提供数字化服务，提升残疾人生活品质。最近，王智勇打开电视，第一次“看”了一场电影。王智勇是一名视力残疾人，这么多年，只能听到电视里的声音，却无法想象电视画面，“现在，在智慧残联服务平台上，有专门针对盲人的解说员，我也能‘看’电视了！”不仅如此，信息服务平台上定期推送的针对残疾人的政策，让王智勇掌握了一手信息。

　　现在，作为一名盲人按摩师，王智勇每个月的收入足以支撑日常所需。“每年还有5000多元的盲人扶持资金，再加上残联定期举办的按摩培训课，手艺好了，收入也能提高不少。”王智勇说。

　　“接下来，我们还将引导社会力量参与助残扶残服务，加大对助残社会组织的扶持力度，鼓励、引导个人和社会组织为残疾人福利事业发展贡献力量。”罗家玉说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）