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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

走好新时代党的群众路线******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：马正勇（广东省梅州市委书记）

　　我们党最大的政治优势是密切联系群众，党执政后最大的危险是脱离群众。群众路线是我们党的生命线和根本工作路线，是我们党永葆青春活力和战斗力的重要传家宝。《习近平谈治国理政》第四卷将“始终坚持人民至上”摆在重要位置，书中关于始终坚持人民至上的重要论述是走好新时代党的群众路线的生动表达。党的二十大报告指出，“全面建设社会主义现代化国家，必须充分发挥亿万人民的创造伟力。全党要坚持全心全意为人民服务的根本宗旨，树牢群众观点，贯彻群众路线”。迈上新征程，必须坚定不移贯彻党的群众路线，始终同人民群众站在一起、想在一起、干在一起。

　　让群众真正说得上话，防止政策制定脱离群众。习近平总书记指出，好的方针政策和发展规划都应该顺应人民意愿、符合人民所思所盼，从群众中来、到群众中去。党的二十大吹响了全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴的进军号角。民之所望，政之所向。深入把握人民群众需求的新变化，是做好新时代各项工作任务的重要前提。在工作中，我们要深入基层一线调查研究，坚持面对面的工作方式，多问政于民、问计于民、问需于民，针对不同地域、不同年龄、不同群体的不同需求，倾听不同声音，提高工作的精准性，不可寄希望于一把钥匙开一万把锁。群众在哪里？在背街小巷里、乡村田野中、工厂车间内。因此，我们制定政策征求意见时，要深入基层一线、城乡社区、田间地头，虚心听取群众的所思所盼所愿。在群众面前，我们要做小学生，自觉以人民为师，向能者求教，向智者问策。

　　让群众真正得到实惠，防止工作落实脱离群众。习近平总书记反复强调，人民对美好生活的向往就是我们的奋斗目标。党员领导干部要时刻牢记共产党就是给人民办事的，为官一任要造福一方，把人民群众是否真正得到实惠作为工作落实的重要判断标准，让人民群众的生活一天比一天好，一年比一年好。特别是对于经济欠发达、发展不充分地区，加快发展、改变落后是群众的最大期盼和心声，要坚定不移狠抓发展第一要务，从“过日子思维”转向“发展思维”，从“投入思维”转向“产出思维”。一方面，推进共同富裕，人人都有责，要共同把“蛋糕”做大做好。紧紧依靠群众推动发展，充分发挥群众的主人翁精神和主体作用，引导群众积极主动参与发展实体经济和推进乡村振兴工作，让群众持续稳定就业创业，不断鼓起钱袋子、过上好日子。另一方面，实现共同富裕，人人都有份，要共同把“蛋糕”切好分好。进一步完善分配制度，坚持按劳分配为主体、多种分配方式并存，让群众充分共享改革发展成果，使老百姓的获得感更有成色、幸福感更可持续、安全感更有保障。对于梅州而言，要把资源要素优先用到“打粮食”项目上，特别是要落实好梅州对接融入粤港澳大湾区加快振兴发展总体方案，建设赣闽粤原中央苏区对接融入粤港澳大湾区振兴发展先行区，推动梅州加快振兴、共同富裕，既为大湾区建设拓展经济腹地，又为革命老区融湾探索路径。

　　让群众语言真正展示力量，防止政策宣传脱离群众。习近平总书记在各类会议、各种场合讲话中经常使用群众喜闻乐见的语言，比如用“小康不小康，关键看老乡”来诠释全面建成小康社会，用“鞋子合不合脚，只有穿的人才知道”来阐述一个国家发展道路的选择，用“缺钙”“软骨病”来比喻理想信念的缺失……这些语言都是群众语言，非常接地气，真正说到老百姓的心坎里去。文风就是作风，言之有物、表达清晰、通俗易懂，才能让人民群众看得懂、记得住、信得过、用得上，才能提升党委政府的公信力和执行力。我们在制定文件、撰写文章时，要尽可能用深入浅出、朴实简练的文字，让群众愿意看、看得懂。不能夸夸其谈、洋洋洒洒一大堆，看似术语规范、措辞准确，细细琢磨却空洞无物。我们在宣传政策、做群众思想工作时，要多说大白话、大实话，用人民文字连接人民，用群众语言做群众工作，让群众乐意听、听得进。我们要走好新时代党的群众路线，走出“舒适圈”，少点“官气”、多接“地气”，主动到田间地头走一走，到群众家中坐一坐，同老百姓坐在一条板凳上，察民情、顺民心、办民事。特别是进入互联网时代，我们要善于掌握网络用语，善于运用新颖有趣方式，多借助新媒体新平台，生动地宣传党的理论路线方针政策和地方发展的定位目标思路举措。

　　群众无小事，枝叶总关情。能否走好新时代党的群众路线，对党员干部而言是为民精神与服务意识的“试金石”。每一名党员干部心中必须始终为群众留一把“椅子”，与群众思想同心、目标同向、事业同创，始终保持同人民群众的血肉联系，人民群众才会听党话、感党恩、跟党走。

　　《光明日报》（ 2022年12月30日 06版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）