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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从四十七个开始******

　　——在中新社成立会上的讲话

　　廖承志

　　今天中国新闻社基本上是组成了。现在你们有47个人，这在开头已经不算太少了。新华社起家的时候才五个人嘛！

　　中国新闻社的任务是什么？为什么要建立这个社呢？

　　我们在国外有1200多万华侨。他们过去是帝国主义压迫、剥削的对象。现在帝国主义害怕他们，因为祖国强大了。华侨过去对中国革命作过巨大的贡献，新中国成立后，他们仍要为巩固人民民主专政继续做出新的贡献。但是，现在反动派对华侨广播的电台，根据已经知道的就有八、九个之多，华侨受到反动宣传，受到威胁利诱和被分化。他们远离祖国，对祖国情况不了解，而且祖国的某些事情和他们还有一点小矛盾，比如土改。大的方面是不矛盾的，土改后提高农村购买力，对工商业，对华侨都有好处。但小的矛盾是会发生的，不可避免的。美帝就利用这些小矛盾来大肆渲染，想以此来争取华侨。所以我们应广泛地团结他们，打破华侨中间的地域和政治宗派，打破一切关门主义。只要是爱国的华侨，不管他们过去做过些什么对不起人民的事，只要现在不做了，都应该团结起来。

　　如果有人在华侨当中提出过左的口号，把进步的和中间落后的隔离开来，这就是“左”倾机会主义，冒险主义。这样就有失败的危险，美蒋就会利用这种矛盾，各个击破。

　　我们要建设新中国，争取国际友人的支持是一个很重要的问题，而华侨工作应该是争取国际友人的一个环节，这是不能违反的原则。这项工作，首先是组成华侨爱国统一战线，团结华侨大多数。因此，中国新闻社的任务是重大的。

　　目前国外华侨报纸的情况大体是这样的：

　　有一类报纸数量不少，但销路却是最少的，那就是特务报，它们是我们的敌人。

　　另一类报纸，可能有些编辑过去是亲国民党的，但是现在祖国解放了，他们本身受帝国主义压迫，如果投靠台湾，对他们也没有什么好处，这些人是可以争取的。因此，如果现在还有些中间偏右的，其中定有原因：一是过去我们跟他们的关系搞得不好；二是政治上糊涂；三是脚踏两条船。对这些落后报纸，我们不能谩骂，不要有清高思想，不愿写稿给他们登，好像他们登了，自己就受了“奇耻大辱”。我们应该给这些报纸写稿，他们能说新中国好，当然好；如果不说好的，只要不骂也好；如果不说好的，但能骂蒋也好。中新社要有这样的灵活性。

　　较进步的报纸，应该更好地阐明爱国立场，更群众化一些。要做到这一点就得解决两个问题：第一，要使报纸能够办下去。但是现在有的人只求痛快，不顾政治后果，这是不对的。应该做到既能坚持立场，又能使报纸生存下去，否则是没有好处的。第二，有些朋友很天真，不懂得事件、地点、条件的不同，不知道不根据具体情况照搬国内的一套是常常要犯错误的，如报道“三反”、“五反”等。他们不知道这样做了，有时恰恰对敌人有利。他们不知道中国是新民主主义国家，和国外的情况不同。中国已搞土改、合作社、集体农庄等，但如在国外也想这样搞，那就是教条主义。

　　帝国主义所以对华侨不敢下手，一是因为祖国的强大，二是华侨人多，在经济方面也形成一种势力，因此，他们不敢轻视。要保证华侨不受压迫，唯一的办法是依靠华侨自己的团结，很广泛的团结。而要做到进步分子和中间落后分子以及国际友人之间的广泛团结，这主要靠报纸。报纸是喉舌，是思想的领导者。因此，进步的华侨报纸应具备以下两点：一、立场坚定，拥护中华人民共和国；二、便于生根。只讲原则性，而不灵活运用原则，容易使报纸办不下去。但如果一味讲灵活，也会放弃基本立场。

　　华侨报纸首先要克服一个最大的倾向，是照搬国内报纸的做法。应该确立侨报的新闻作风：一要群众化，不是单给先进分子看，而是给几十万、几百万群众看的；二要报道祖国。帝国主义的新闻方针是企图封锁新中国的真相的对外传播，因此，侨报要报道祖国，在三两年内全部侨报都登祖国的消息。

　　我们的消息应该是：明确、确实、不“客里空”。毛主席反对资产阶级那种耸人听闻的作风。要可靠、真理、真实，知之为知之，不知为不知，尽管因此有时时效会慢一点也不要紧，这是争取读者的信任，应当稳稳当当地做。

　　报道祖国的消息要讲究写法，便于侨报登载，不致妨碍其生存。因此，新闻应该保证做到：首先，调子要低一些，不光进步报能登，应使中间报、甚至落后报都能登。否则就不用办中国新闻社，有新华社就够了。其次，应和新华社有所分工。新华社讲过的我们固然可以讲；新华社不准备讲或少讲、而应该向国外大讲的，如侨乡新闻，这些就要中国新闻社来发布。报道方式要具体生动。生动不是庸俗，而是有高度思想性的。再次，不要以为是对华侨说的就可以乱说；不能随便报道国内的事情，只能讲已讲过的，而加以生动的补充说明。我们只报道国内消息，不搞国际新闻。中新社的业务范围大致是这样。

　　根据以上方针，中国新闻社首先要解决消息的形式问题。新华社已树立了很高的威信，华侨多数收听它的新闻广播。因此，中新社稿件面对的困难是：如果只稍为更改几个尖锐字眼，如“斗争”改为“奋斗”，“坚决”两字一概删掉，那是不够的。因为这样，人家就宁愿收听、录载新华社的。另一方面，报道国内消息，要如何使华侨看了不会感到它一点生气也没有。要做的有分量，就应掌握华侨的特点，了解其困难，报道要有特色。有一个时期，新华社为了能在有限的时间内传播更多的内容，把一些稿件压缩，但听众听了就提出意见说：一压把骨头和肉都压掉了，我们宁可多花一点时间听详细的。所以一定要使人家感到适用，而且有分量。这是否把现在的要求提高了呢？是的，要办就得提高，不提高就不办。我们的稿件每个字都要有它的目的性。这任务是艰巨的，是一件新任务，对新华社老干部来说也是这样。固然，在解放战争时期，新华社的稿件也曾经要求照顾国民党统治区，但是那毕竟还是国内，现在我们的报道是对国外的，我们要做的是彻底粉碎美蒋阴谋。因此，首先应使华侨对中国新闻社有好感。所以，如果把中国新闻社的稿件简单化，那是完全错误的。处理中国新闻社的稿件，首先要了解华侨的特点和侨务政策，还要熟悉新闻业务。这样才能把稿件加工好。因此，要做一个中国新闻社记者是不容易的。第一，要熟悉国内政策；第二，要熟悉侨务政策；第三，要了解华侨侨居地各种情况，包括那里的革命斗争。这样，在报道时才不会和当地情况有所抵触。我们报道国内的消息，必须加上这三条才能通过。否则，消息会有片面性。因此，写消息不能用“随笔一挥”或“倚马万言”的态度。“倚马万言”是要不得的，他只能是废话连篇，那是凭兴趣，不是向人民负责的态度。我们的稿件要每个字斟酌。这就得靠我们的事前准备。

　　过去，我当新华社社长时，毛主席每天都打电话来问，如：某某地方加了一个标点是什么意思？某某地方多了一个标点把意思割裂了……等。每个字，每个标点符号，他都注意。因此在处理稿件问题上应建立一个制度——事前请示、事后报告，层层负责。要确立这个纪律。没有纪律的新闻社，它将会替敌人服务。新华社就是严格执行这种纪律的。有了严格的政治立场和政策思想，有了严格的纪律制度，才能有所成就。不要以为中国新闻社是民间私营的、就可以随便一些，不必严格。国外华侨，只要你是从新中国发出去的消息，就认为是国家的呢！

　　毛主席说过：胆大心粗和胆小心细的人都不能做新闻记者。应该要胆大心细。想做到这一点，当然还需要提高思想认识和加强理论学习。

　　今天，中国新闻社成立了，算是母鸡下了蛋。但是这个蛋，孵出来的将是鸡还是鸭，要靠大家的努力来决定。

　　大家只要肯虚心、抓紧，不放松，就可以把工作做好。此外，应研究如何和广东、福建侨乡建立联系；研究侨报动态及其存在的一切问题。这些，明天起就得做。这样才能把工作搞好。说不定现在每天发5000字，很快就能发8000字。这需要我们加强学习，互相团结，开展批评和自我批评。这是毛泽东时代的新闻工作作风。

　　这个担子是重的。新开始做这项工作的同志要加紧学习，提高自己，以便能逐步挑起重一些的担子；老的同志，更应挑起这副担子，大家要咬紧牙根来搞好这件工作。

　　(历史资料)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）