点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨吴家玮：教育如何助建中美桥梁？******
中新社旧金山12月15日电 题：教育如何助建中美桥梁？
——专访美国大学首位华人校长吴家玮
中新社记者 刘关关
近几十年来，随着一批批中国留学生走出国门求学，中国与西方学术界的交流日趋紧密。东西方教育在哪些方面可以实现互鉴？教育如何助建中美桥梁？中新社“东西问”专栏近日专访美国大学首位华人校长、香港科技大学创校校长吴家玮，请他谈谈对这些问题的看法。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：您在《玻璃天花板：吴家玮回忆录》中提到“打破学界的玻璃天花板”。在这一过程中，您华人身份的优势和挑战是什么？
吴家玮：我在美国的教研之路完全是沿着学界惯例走过来的，可以说是“循规蹈矩”。我30多岁当上系主任，40多岁当上院长、校长，于是被人说成是“打破了玻璃天花板”。在这个过程中，作为华人，我遇到过挑战，担任旧金山州立大学校长期间感受尤深。
旧金山历来是一座多元且较为复杂的城市，旧金山州立大学是该市唯一的公立全科大学，学校的“一把手”难免处于众目睽睽之下，突然间来了一位在儒家思维中长大、另有一套管理模式且不太听话的华人校长，很多人不习惯。
图片美国旧金山中美国际学校的学生穿中式服装表演节目庆祝中国农历新年。当地华人比例为全美最高。陈钢 摄在美国的教研之路上，华人身份没有什么明显优势，否则就不会碰上“玻璃天花板”了。但在旧金山州立大学当校长期间，儒家思维为我的管理模式带来一些积极影响。我常跟副校长、院长、教授代表等10来个人开会，讨论各种议题。众人意见不一致时，会展开讨论、辩论或是争论。如果讨论半个小时后还僵持不下，美国同事们就忍不住了，接下来就要求通过投票结束争论。而我认为，绝大多数人都同意某一个建议，才是较好的结局。这个时候我会说，我们都是有头脑的人，多谈谈总可以在各种不同的见解里找出大家都能接受的看法。因此我主持的会议尽管时间很长，但最后总能得到一个支持度相当高的共识。
中新社记者：美国高校的工作经历，为您在科大的工作带来怎样的启发？
吴家玮：我回国前夕，香港经济面临转型，必将注重科技。当时，香港将迎来回归祖国的时刻，“一国两制”政策也已确定。在此背景下，一群有学问、有经验、有理想的学者决定放弃国外的丰厚资源和舒适生活，凭可贵的团队精神在香港创办一所研究型大学。
坐落于香港清水湾半岛的香港科技大学。谢光磊 摄特别是我在圣迭戈加州大学当博士后，十载后重回原校担任院长。那段经历让我认识到，要办好一所大学，研究和教学必须依靠真正一流的人才。我们在创办科大时，就是全力寻找各学术领域的一流人才加盟。
另外，圣迭戈加州大学的博雅教育理念对我在香港科大的工作也有启发。当时，港英政府只允许我们办理学院、工学院和商学院，但我坚持同时要办人文与社会科学学院。我还希望每个学生主动参加文化、体育及团队活动。学校一定要培养学生的人文素养，否则怎么能算大学？人文与社会科学可以扩展年轻人的视野，理顺他们的逻辑，赋予他们深入思考、独立判断的能力。思想狭隘的人很难做到真正的创新，没有好的人文与社会科学环境，科技也搞不好。
中新社记者：您曾长期在旧金山湾区工作，并于20世纪90年代先后提出“香港湾区”以及“深港湾区”的概念。在高等教育方面，能为粤港澳大湾区提供哪些经验？
吴家玮：旧金山湾区各种类型的高校都有，粤港澳大湾区的高等教育建设也一定要多元化。最好能够平衡发展研究型、教学型、专业型、普及型等各种类型的高校。至于学科建设，科技创新、人文创作和社科教研同样重要，多种学科都要大力发展。研究型的高校必须注重教学，教学型的高校也不能忽视研究。
第十六届江苏省高校大学生物理与实验科技作品创新竞赛上，参赛选手在调试作品。杨雨 摄此外，高等教育不能一面倒地聚焦于应用研究，基础研究也绝对不能忽视。中国过去经济落后太久，需要飞速发展，赶上发达国家，因而在很短的时间内培养了大量应用型人才。但非常关键的基础研究没有得到应有的重视。作为科技创新和突破的基石与载体，是时候大力度发展基础研究了。
中新社记者：东西方教育在哪些方面可以实现互鉴？
吴家玮：西方发达国家因各自的历史和背景不同而发展出各有特色的教育模式，法、德、英、美等国的教育制度差别很大。在向西方借鉴的过程中，中国要按照自身的实际情况和需求善加选择，发展符合国情的教育模式。
最近几十年，中国高校数量急剧增加，水平相应提高。目前，中国每年普通、职业本专科招生人数在1000万以上，硕士生以及博士生的招生人数分别超过100万和10万。有人说中国毕业生太多，导致很多大学生找不到工作，但我认为现在的高校数量和招生规模相当合理。中国有3000多所高校，美国人口不到中国的四分之一，高校数量却更多。
北京大学2021届本科毕业生在校名前拍照留念。蒋启明 摄中国高等教育的问题不在于数量，而在于发展不平衡。美国的优秀大学分布在全国各地，但中国最好的大学主要集中在沿海几个大城市。五湖四海的“高材生”被吸引到这些大城市，毕业后大多不愿回老家。中国迫切需要推动教育、经济、文化等各项事业在地域间均衡发展，让欠发达地区对人才具备吸引力。
中国的高等教育需要适度引进符合国情的博雅本科教育。同时，应该像西方社会那样，摈弃对大学排名的迷信、对论文和专利权数量化的追求以及对学者名衔的过度崇拜。
反向来看，中国一些教育理念也值得西方学习。从文艺复兴开始，西方世界逐步盛行“个人主义”。而儒家推崇“集体”意识，为人在修身之余，必须关怀和注重家庭、社会以及国家的集体幸福。这些意识启发于教育。
中国一些教育方式同样值得西方借鉴。我曾看过一档英国电视节目，有一组上海的高中教师到伦敦一所高中教学。老师走进教室，学生要站起来齐声喊“老师好”。上课的时候学生不能交谈，课后还有很多作业。英国学生刚开始对这套教育方式很不习惯，但一段时间后，他们不但开始欣赏中国老师的教育方式，连考试成绩也提高了很多。
中新社记者：您的回忆录《同创香港科技大学：初创时期的故事和人物志》里，有一个章节是“助建中美桥梁——走向老家”。在您看来，教育应该如何助建中美桥梁？
吴家玮：我写这本回忆录的时期，确实还是以学术交流合作助建中美桥梁的好日子。中国落后和僵化多年后，终于打开了国门。一些有理想的优秀留学生、学者在西方吸取了先进的知识和技能，然后走向老家，在国家重启、发展的征途上作了不少贡献。同时，美国的科研也需要中国的人才。在这个阶段，两国一些科研合作相当成功。
以“国际教育，成就未来”为主题的2009中国国际教育展在北京举行。吴芒子 摄美国人也认为，他们在许多方面也可以向中国学习。随着越来越多美国企业到中国发展，学习中文的美国人逐步增加。这些人到美国公司的中国分支机构任职，并通过与中国的合作提高本领，然后走回自己的老家。
但是，现阶段美国政治状况不容乐观，内部分裂、两党对立的局面令政客们以寻找外敌的手段来争取选票，中美学术交流难免受到影响。现状能否改善，要看美国的政治态度。美国学界也需努力跨越障碍，让两国的学术交流尽快恢复到过去的良好状态。
中国学界除尽可能恢复与美国学界合作外，还必须扩大国际交流的范围和对象，大力加强与欧洲、东南亚等地以及“金砖国家”的学术合作，在“一带一路”上多建“桥梁”。(完)
受访者简介：
吴家玮1937年生于上海，1949年移居香港，1955年赴美国留学。1966年，吴家玮获美国圣路易斯华盛顿大学物理学博士学位。他曾担任美国西北大学物理及天文学系主任以及圣迭戈加州大学热斐尔学院院长，并于1983年出任旧金山州立大学校长，成为美国大学首位华人校长。1988年，吴家玮受邀回港，出任香港科技大学创校校长，供职时间达13年。
回香港后，吴家玮曾先后担任港事顾问、香港特别行政区筹备委员会委员、全国政协委员、香港特别行政区创新科技顾问委员会委员、内地与香港科技合作委员会主席以及深圳市决策咨询委员会委员等职。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
一分快3地图 |
)